为报蒋介石的救命之恩，翁文灏于1935年正式踏上仕途，任行政院秘书长。1937年翁出任经济部长，在抗战期间主管中国的战时工业生产及经济建设。1945年在当选国民党中央委员，并任行政院副院长，至1947年辞任。

　　1951年，翁经香港回到中国，是首名回北京的前国民党高级官员。1971年病逝于北京。

1946年国民代表大会上的翁文灏

　　翁文灏首创多个中国第一：第一位地质学博士、第一个撰写中国矿产志、编成第一张全国地质图、主导发现及开采中国第一个油田：玉门油田。1920年甘肃发生8.5级地震，翁文灏亦是第一名考察研究的中国学者，事后出版中国地震区分布图，是中国首张地震区划图。中国第一个现代地震台是在翁的主事下，於1930年在北平西山建立。此外翁文灏对构造地质学、历史地质学都有研究贡献。北京周口店出土北京猿人，亦是由翁所主导的新生物研究所所发现。